De la variante puntual al ARN estructural
El motor termodinámico de QMetrika nació para variantes puntuales: el perfil de energía de apilamiento nearest-neighbor del mRNA. Ahí demostramos que la señal de patogenicidad sinónima vive en el apilamiento local, no en la estructura secundaria. Esa distinción es justo la bisagra hacia las enfermedades de expansión de repeticiones: en una variante puntual, perturbar la estructura global es ruido; en una expansión, la estructura periódica de la repetición es la entidad relevante. La misma física local, en un régimen nuevo.
Contar repeticiones no basta
La distrofia miotónica (DM1), el Huntington y la ataxia SCA1 comparten un mismo hecho clínico: la edad de inicio correlaciona con la longitud de la repetición, pero de forma débil. El verdadero modificador son las interrupciones — unidades variantes embebidas en el tracto (CCG en el CTG de DM1, la CAA en el CAG de Huntington, CAT en SCA1). Reducen la inestabilidad somática y retrasan el inicio. El problema: el observable clínico sigue siendo un escalar, un conteo, ciego al patrón.
El observable: pérdida de periodicidad
Una repetición pura produce un perfil de apilamiento periódico. Una interrupción rompe ese patrón localmente. energoRNA lo cuantifica con un solo número — la pérdida de autocorrelación (al periodo del motivo) del perfil Turner:
# periodicity_loss = 1 − ACF_periodo(Φ)
pip install energorna
energorna score --repeat CTG --n 40
Auto-calibra el periodo por motivo (3 en trinucleótidos, 4 en el tetranucleótido CCTG de DM2) y, a diferencia de contar, es sensible al tipo de interrupción (CCG desestabiliza el patrón mucho más que CTC) y a su posición en el tracto.
A la par del conteo fuerte, con una ventaja glass-box
En DM1 (n=7), la pérdida de periodicidad predice el residuo de inicio a la par de la base de conteo más fuerte —contar bloques de interrupción— y por encima de las débiles (conteo simple +0.53). Con n=7 no se separan (Δr≈0):
En Huntington, las tres arquitecturas canónicas se ordenan por pérdida de periodicidad exactamente como por su inicio publicado. En SCA1 (Menon 2013, n=35, datos reales y abiertos) el tramo ininterrumpido —la métrica de longitud de Menon— predice el inicio muy por encima del tamaño total; pero el observable propio de energoRNA ahí no aplica (solo 8/35 alelos patogénicos están interrumpidos): un negativo informativo, no una validación del observable. Y en X-frágil el mismo observable ordena las arquitecturas AGG por su riesgo de expansión publicado — un motivo, una interrupción y un endpoint nuevos:
No es cuántas repeticiones hay, es la ruptura del patrón periódico del campo de energía. El mismo observable físico, en DM1, Huntington, SCA1 y X-frágil.
¿Y no es solo re-derivar la métrica clínica?
La crítica obvia: en SCA1/HD/X-frágil el predictor establecido ya es el tramo ininterrumpido más largo. La respuesta, cuantificada: la pérdida de periodicidad contiene ese eje pero añade dos dimensiones que un escalar de longitud no puede representar — el tipo de interrupción (a igual tramo ininterrumpido, CCG/CTC/GGC dan valores 0.02–0.26) y su posición (un bloque idéntico en 5' vs 3' da el mismo tramo, pero el observable 3'-ponderado los separa 15×). Y en DM1 real, sobre el residuo de inicio que la longitud no explica, el escalar clínico da r=+0.09 mientras el tipo (+0.81) y la posición (+0.84) lo capturan: energoRNA no compite con la longitud, captura el modificador de interrupción que la longitud es ciega a ver.
Correlato, no causa — y listo para usar
La pérdida de periodicidad es un correlato biológicamente motivado —la periodicidad del apilamiento es un proxy del sustrato slipped-strand contiguo sobre el que la maquinaria de reparación (MMR) dirige la expansión somática— no una causa demostrada. Genera predicciones falsables (correlación con la inestabilidad somática medida, UV melting, unión de MSH3). Y como es un escalar físico sin red profunda, está listo para usar: numpy-only, sin GPU, auditable.